レイトン教授に送られてきた、一通の手紙。
それは友人であり、尊敬する師でもある
アンドルー・シュレーダー博士からだった。

長年追い求めてきた「悪魔の箱」をついに手に入れた。
ちゃんと調査が済むまでは開けまいと思っていたが、
箱の魅力にとりつかれ、我慢できずに開けてしまいそうだ。
自分の身に何かあったら後を頼む。

心配になったレイトンは、助手のルークを連れ博士を尋ねると、
そこにはすでに絶命した博士の姿が・・・。

開けて中を見た者は必ず死ぬという伝説の秘宝「悪魔の箱」。
美しい箱にかけられた呪いか・・・
何者かによる陰謀か・・・

現場から消えた悪魔の箱。
そして新たに発見された「モレントリー急行」の使用済み切符。
それは博士からのメッセージなのか？

2人は唯一の手がかりであるモレントリー急行に乗って、
ナゾを解明すべく旅に出た・・・。